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尿毒素p-cresol 經由抑制Ras及 mTOR 信號機轉來促進泌尿道上皮癌細胞之遷移性與侵犯性

腎臟內科 徐約翰醫師

尿毒素是包含了上百種有害物質的總稱。P-cresol (PC) 是體内最重要的尿毒素之一。當腎臟功能逐漸惡化之後,病人進入慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)的階段,腎臟已經無法有效地排除體内的各種毒素,許多尿毒素開始堆積在體内,PC也是其中之一。除了是主要的尿毒素之外,PC對身體還有不同的效應:它增加心血管疾病的風險,並且對許多種細胞都具有導致毒性的效應, 包括:近端腎小管細胞,腎絲球mesangial cell 間隔細胞,腎臟血管平滑肌細胞,腎臟血管内皮細胞,心肌細胞,心臟纖維母細胞,單核球,蝕骨細胞以及造骨細胞等。最近的文獻,也嘗試探討PC在某些癌症扮演的角色。然而,PC在泌尿道上皮癌症(Urothelial carcinoma, UC) 進展中的分子機轉以及PC扮演的角色,目前還不清楚。爲了瞭解PC對於膀胱癌細胞進展的影響,我們將人膀胱癌細胞株 TSGH8301細胞浸潤於各種不同濃度PC環境中 (25-100μM). 在MTT (thiazolyl blue tetrazolium bromide) 測試法中,顯示PC 對於本細胞株呈現具有劑量相關性的毒性。浸潤PC的時間越長,劑量越大,細胞活力越差。經過PC 處理的癌細胞,用gelatin zymography方法來看,其第二與第九型基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase, MMP; MMP-2 and MMP-9) 的活動性增强了;顯示PC似乎有促進癌細胞的效應。本研究再使用傷口愈合評估法(wound healing assay)與轉位遷移分析法(trans-well migration analysis) 來評估此細胞株經PC處理之後,其遷移性與侵犯性之變化,結果發現兩者都大幅增加。再者,本研究進一步測試多項與癌症之侵犯/遷移有關的蛋白質表現,包括Ras, PI3K,Akt 等蛋白質, 結果顯示經過PC的處理,會抑制Ras 和mTOR 信號機轉,而促進癌症細胞的進展。本研究澄清PC對於泌尿道上皮癌症細胞之遷移性與侵犯性的影響。

 

相關訊息已發表於Toxicology in Vitro